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药监局：关于发布免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则

9月24日，为指导体外诊断试剂的临床评价工作，根据《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号），国家药监局组织制定了《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》，现予发布。

免于临床试验的体外诊断试剂

临床评价技术指导原则

一、编制目的

对免于临床试验的体外诊断试剂，申请人应采用非临床试验的方式确认产品满足使用要求或者预期用途，包括将待评价试剂与境内已上市产品进行同品种方法学比对研究，证明待评价试剂与已上市产品实质等同；或采用待评价试剂与参考测量程序或诊断准确度标准进行比较研究的方式，考察待评价试剂与参考测量程序或诊断准确度标准的符合率/一致性。

本指导原则旨在为申请人对免于临床试验的体外诊断试剂临床评价提供技术指导，同时为药品监督管理部门对该部分资料的技术审评提供参考依据。

二、适用范围

本指导原则适用于列入免于临床试验体外诊断试剂目录（以下简称“目录”）产品的临床评价。

对免于临床试验的体外诊断试剂，申请人应提交申报产品与“目录”对应项目的对比资料，该资料应能证明申报产品与“目录”所述的产品具有等同性。

对免于临床试验的体外诊断试剂，申请人可依据本指导原则的要求进行临床评价，也可依据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求进行临床试验。

三、基本原则

对免于临床试验的体外诊断试剂，申请人可将待评价试剂与境内已上市产品进行比对，证明待评价试剂与已上市产品实质等同，或与参考测量程序/诊断准确度标准检测结果具有良好的一致性。此处所述实质性等同，指预期用途相同，且具有相同的安全性与有效性。

申请人应采用最终定型的试剂进行临床评价。进行临床评价之前，应确定产品的基本性能，通常包括适用的样本类型、特异性、精密度、检出限和/或定量限、测量区间、阳性判断值、参考区间等，以便为待评价试剂进行临床评价提供依据。

如通过临床评价无法证明待评价试剂与境内已上市产品实质等同，或与参考测量程序/诊断准确度标准检测结果具有良好的一致性，应通过临床试验的方式对申报试剂进行评价。

四、具体要求

（一）同品种方法学比对研究

1.对比试剂的选择

免于临床试验的体外诊断试剂，如采用本指导原则所述方式进行方法学对比，应通过比对分析确定与待评价试剂相适宜的境内已上市产品作为对比试剂。

申请人应首先对待评价试剂与境内已上市产品的预期用途进行比对分析。预期用途是指体外诊断试剂的一般用途或功能，包括样本类型、被测物和适应证等。适应证是指体外诊断试剂诊断、预防、预测、治疗监测或预后观察的疾病或状态，包括适用人群。如待评价试剂的预期用途在境内已上市产品的预期用途范畴内，则认为二者具有相同的预期用途。如待评价试剂与境内已上市产品的预期用途存在功能差异（如：分别用于辅助诊断和治疗监测）、适用人群差异（如：分别用于成人和儿童）等，则认为二者具有不同的预期用途。

预期用途相同时，申请人需继续对二者的基本原理、性能指标、阳性判断值、参考区间等进行比对分析。如存在差异，申请人还需进一步评估差异是否会对人体样本的检测性能产生明显差异。如二者间的差异不会对人体样本的检测性能产生明显影响，则认为具有可比性。如二者的基本原理（方法学）差异较大或性能指标差异较大等，应详述差异对人体样本的检测性能的影响。

综上，对比试剂需满足以下条件：

（1）境内已经取得上市许可；

（2）与待评价试剂具有相同的预期用途；

（3）对于定量试剂，对比试剂与待评价试剂的检测结果应具有相同的计量单位或二者之间的计量单位可相互转化；

（4）优先选择与待评价试剂检测结果偏差较小的试剂，不建议选择性能劣于待评价试剂的作为对比试剂。

2.试验地点

试验过程由申请人进行管理并负责试验数据的真实性、合规性及完整性。境外申请人如需进行中国境内开展的方法学比对研究，应通过其在中国的代理人在中国境内开展试验。

申请人也可以提交在境外完成的试验资料，资料内容应满足本指导原则的技术要求。申请人还应充分考虑流行病学差异、受试人群的差异、使用的环境与条件差异等对研究结果产生的可能影响。必要时，申请人应针对差异因素在我国境内进行补充研究。

3.试验人员

试验操作人员应为具有相应试验能力的专业技术人员，并熟悉待评价试剂和对比试剂的检测流程。

4.试验样本

应采用与预期用途声称样本类型一致的人体样本进行试验，样本背景信息应清晰，样本来源应可溯源。样本背景信息包括但不限于：样本来源、唯一且可追溯的编号、样本类型和其他与该检测相关的背景信息（如年龄、性别、干扰因素等）；对于试剂检测结果有明确疾病指向的产品，其纳入的样本所来源的病例应有明确的临床诊断信息。

样本采集方式及稳定性应符合待评价试剂和对比试剂说明书有关要求。原则上，应采用临床真实样本进行研究。当遇真实样本浓度无法覆盖检测范围时，应充分阐述无法获得的依据，酌情采用从类似病史患者获取的混合样本，一般而言，混合样本不应超过总样本量的20%。如特定的临床样本无法获得，可适当采用稀释或者经处理去除分析物获得低浓度样本、添加分析物获得高浓度样本等人工制备样本。人工制备样本应充分考虑样本的背景信息，基质效应等影响因素。

5.试验时间

试验应考虑到临床实际使用情况和日间精密度影响，在保证符合样本稳定性的条件下，设定合理的持续时间，如3～20天，应对所有样本进行编盲，采用待评价试剂和对比试剂分别进行随机检测，整个试验应有质量控制。

6.试验方法

试验方法可参考境内外有关方法学比对的技术指导文件，并重点关注以下内容。

6.1定量产品

6.1.1样本要求

应选择浓度覆盖线性/测量区间的预期适用人群样本和干扰样本进行研究。研究应纳入一定数量样本，一般不少于100例，并注意医学决定水平和测量区间内的各个浓度水平均应包含一定数量的样本。

试验前应预先设定可接受偏倚的限值，如比对研究试验结果无法达到预设标准，可适当扩大样本量进行评价。

如果待评价试剂与比对方法对不同人群亚组表现出不同的性能，则应对不同的人群亚组进行分层统计，每个人群应分别纳入至少100例样本。

如果待评价试剂对不同的人群具有不同的参考区间，则应对不同的人群进行分层统计，每个人群应分别纳入至少100例样本。注意：此处不包含已知的生理变化（如女性生理周期、性别、年龄等），产生的不同参考区间的情形。

申请人还应根据产品的预期用途，适用人群、临床适应证、不同亚群基因型分配、临床使用中的可接受标准等综合情况充分考虑各种影响因素，采用合理的方法确定样本数量。

6.1.2数据剔除

在数据收集过程中，应对所有数据及时记录并检查。如确定某些异常结果由可解释、可接受的原因引起，应记录原因并将其剔除出数据分析。如不能确定原因，须将原始结果保留在数据集中。

6.1.3统计分析

申请人应综合考虑数据特征等因素，确定具体的统计分析方法，并提供其选择依据。定量产品的统计分析通常采用如下顺序进行。

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